Elmiron: uma falha de visão | Levin Papantonio Rafferty - Advogados de Lesões Corporais

Elmiron: uma falha de visão

Uma explosão de estudos recentes de vários centros médicos universitários expôs recentemente que o uso do medicamento prescrito Elmiron® pode resultar em falha de visão dos pacientes, até e incluindo cegueira legal. Elmiron® é o nome comercial do pentosano polissulfato de sódio (“PPS”), um medicamento fabricado e distribuído pela Janssen Pharmaceuticals. Ele é comercializado há quase 1990 anos e resultou em bilhões de dólares em vendas para a Janssen. Os primeiros ensaios clínicos do Elmiron® na década de XNUMX revelaram não apenas eficácia duvidosa, mas também uma série de eventos adversos, incluindo problemas oftalmológicos. Agora, mais de duas décadas depois, vários estudos revelaram uma nova doença ocular, “maculopatia retiniana”, em vários de seus pacientes tomando Elmiron®. As pesquisas sobre a doença revelam que a doença não é apenas irreversível, mas também progressiva e pode levar à deficiência da visão central e até à cegueira.

Com propriedades anticoagulantes semelhantes à heparina, a Baker Norton Pharmaceuticals pesquisou originalmente o medicamento como anticoagulante, mas acabou desenvolvendo o medicamento e entrou com o pedido de aprovação com uma indicação diferente. A principal indicação do medicamento é o tratamento de uma condição rara conhecida como cistite intersticial (“CI”), também conhecida como síndrome da dor na bexiga. IC é uma condição muito mal compreendida, cujos sintomas incluem dor crônica na bexiga, frequência urinária, urgência urinária e relações sexuais dolorosas.[1]  A United States Food & Drug Administration (“FDA”) aprovou o Elmiron® para a indicação de IC em setembro de 1996.

A Baker Norton acabou sendo comprada pela Teva Pharmaceuticals, que licenciou o Elmiron® para o que agora é a Janssen Pharmaceuticals. As vendas globais do Elmiron® são, em comparação com outros medicamentos importantes, relativamente modestas: aproximadamente US $ 300 milhões por ano em vendas.[2]  Embora a patente de uso do Elmiron® tenha expirado há quase uma década, a Janssen é a única empresa que comercializa PPS e não há genéricos disponíveis nos Estados Unidos.

Desde o seu início, o Elmiron® foi atormentado por problemas relacionados à eficácia do medicamento para sua indicação única (CI). Em 27 de janeiro de 1993, o FDA emitiu sua primeira carta de não aprovação para o Elmiron® citando problemas não apenas com os resultados dos ensaios clínicos para Elmiron, mas também alguns dos investigadores do ensaio clínico que conduziram os ensaios.[3]  Em 8 de novembro de 1991, Revisão Estatística e Avaliação relativa aos ensaios clínicos para Elmiron®, o Revisor da FDA colocou de forma bastante direta: “A evidência de eficácia do Elmiron para o tratamento da cistite intersticial é muito fraca.”[4]  Devido à escassez de evidências de eficácia, a FDA solicitou à Baker Norton que conduzisse um ensaio clínico adicional sem aqueles determinados investigadores que haviam conduzido os ensaios clínicos anteriores.[5]  Baker Norton se recusou a conduzir o ensaio clínico adicional e, em vez disso, reanalisou os dados dos dois ensaios clínicos essenciais.[6]  Depois de revisar essa reanálise, o FDA emitiu uma segunda carta de não aprovação para o Elmiron®, visto que as informações eram “inadequadas e o aplicativo não pode ser aprovado” e novamente solicitou ao patrocinador que conduzisse outro estudo clínico.[7]  Baker Norton novamente se recusou a conduzir o teste clínico adicional.[8]  Após uma reunião com o FDA, o patrocinador concordou em realizar uma revisão do banco de dados de uso compassivo não controlado (ou seja, não um ensaio clínico) em sua tentativa de corroborar suas afirmações sobre a eficácia do medicamento.[9] 

Esta revisão de dados foi completamente cega e não controlada; como resultado, o revisor da FDA na terceira rodada de revisões estatísticas observou: “Consequentemente, não há procedimentos estatísticos que possam ser usados ​​para avaliar inequivocamente se os resultados observados nestes dados são resultado do efeito placebo ou do uso de Elmiron. ”[10]   O Revisor determinou que não se poderia dizer que as evidências eram suficientes para estabelecer que o medicamento deveria ser aprovado: “A decisão regulatória para este produto não é clara. Depois de considerar os fatos estatísticos e científicos, este NDA não é aprovável. ”[11]  No entanto, como havia alguma evidência de eficácia para um pequeno subconjunto dos pacientes estudados, o Revisor emitiu uma recomendação morna para aprovação em fevereiro de 1996.[12]   O FDA emitiu sua aprovação de NDA para Elmiron® em 26 de setembro de 1996.[13]

Uma vez que o medicamento estava no mercado, seu uso se expandiu para uma população muito mais ampla do que a estudada nos dois principais ensaios clínicos e na revisão do banco de dados do uso compassivo. À medida que a população clínica cresceu, tornou-se aparente que Elmiron® em uso clínico tinha eficácia questionável para o tratamento de CI. Em 2003, um ensaio clínico comparando o Elmiron® a um medicamento em desenvolvimento determinou que nenhum dos medicamentos oferecia qualquer benefício para a maioria dos pacientes com CI.[14]  Mais de uma década depois, um ensaio clínico multicêntrico muito maior também não encontrou nenhuma diferença estatisticamente significativa entre o placebo e o Elmiron® no que diz respeito à redução dos sintomas de CI: “Resultados neste estudo em uma ampla população de pacientes com sintomas consistentes com intersticial a cistite não revelou nenhum efeito de tratamento vs. placebo para polissulfato de sódio de pentosano. ”[15]

De 2016 a 2018, oftalmologistas do Emory University Eye Center observaram o que eles descreveram como uma nova doença ocular, “maculopatia retiniana”, em vários de seus pacientes. Havia um ponto comum predominante entre os pacientes afetados: o uso de Elmiron®. O estudo Emory analisou 6 pacientes com ampla exposição ao Elmiron®. Os médicos revisaram imagens retinianas avançadas de cada um dos 6 pacientes e observaram em cada paciente uma forma de distrofia padrão que não era consistente com as formas de maculopatia previamente identificadas. Eles descreveram o padrão observado como tendo uma área anormal altamente delineada na região central da mácula, caracterizada pelo acúmulo de lesões. As principais queixas dos indivíduos no estudo foram perda de visão na penumbra, escurecimento generalizado da visão, dificuldade de leitura e dificuldade geral de visão para perto. Enquanto os pesquisadores da Emory vasculhavam os antigos arquivos da FDA relacionados ao processo de aprovação Elmiron® na década de 1990, eles descobriram que havia inúmeros relatos de eventos adversos da revisão do banco de dados de uso compassivo em que problemas significativos com os olhos foram relatados, incluindo neurite óptica, ambliopia e hemorragia retinal.[16] 

Após o Estudo Emory, vários outros pesquisadores começaram a revisar os registros de seus pacientes e chegaram a conclusões semelhantes, incluindo um estudo que descobriu que quase 25% dos pacientes com o uso de Elmiron® a longo prazo tinham evidências de dano retinal.[17]  Um estudo de prevalência conduzido na Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA) encontrou uma prevalência notável de maculopatia nos pacientes estudados com Elmiron®: “Uma prevalência de 20% nesta coorte de estudo sugere um risco significativo de toxicidade macular para PPS- pacientes tratados. ”[18]  Em outro estudo, os pesquisadores identificaram 10 pacientes com exposição ao Elmiron® que tinham problemas de visão semelhantes, mas também observaram que nenhum dos 156 indivíduos que observaram com CI, mas nenhuma exposição ao Elmiron®, desenvolveu qualquer problema de visão.[19]  Uma publicação também descreveu que a maculopatia retiniana, uma vez iniciada, continuou a piorar, mesmo após a suspensão do Elmiron®.[20] 

Pesquisadores da Cleveland Clinic discutiram o biomecanismo pelo qual a droga pode causar maculopatia pigmentar. O entendimento atual de como Elmiron trata a CI é que ele reduz a inflamação no epitélio da bexiga, o que pode reduzir a pressão que causa a dor e a frequência e urgência urinária. Isso acontece por meio do efeito da droga sobre os fatores de crescimento dos fibroblastos (FGF), que também estão envolvidos na sinalização nos tecidos retinais, principalmente no modo como a retina se repara. Uma vez que as alterações primárias no olho ocorrem no epitélio retinal que constitui a mácula, é provável que a droga esteja causando dano celular direto devido ao seu efeito na via do FGF ou, alternativamente, que iniba o mecanismo pelo qual a retina naturalmente se repara.[21]

A maculopatia retiniana é uma doença progressiva muito séria que pode prejudicar a capacidade do paciente de se concentrar e resultar em áreas escuras ou muito borradas no centro da visão (“perda de visão central”).[22]   De acordo com o pesquisador principal da Emory, Dr. Nieraj Jain: “[Os] pacientes tendem a sofrer de problemas visuais subjetivos significativos, como dificuldade para ler ou ajustar-se a pouca luz, brilho e pontos cegos. Em estágios avançados, a condição pode levar a deficiência profunda, com alguns pacientes atendendo aos critérios de cegueira legal.[23]  A razão para a perda visual é que a condição causa “perda severa do epitélio retinal com perda de fotorreceptores” e pode se estender além da mácula até a periferia da retina.[24]  A condição pode continuar a progredir, pois o medicamento pode ser sequestrado no epitélio retinal ou pode ter começado dano celular irreversível enquanto o paciente estava tomando o medicamento e os efeitos clínicos do dano podem continuar a se materializar com o tempo.[25]

A idade média de início da CI é de 51 anos e ocorre principalmente (mas não exclusivamente) em mulheres.[26]  “Infelizmente, a maculopatia pigmentar que ameaça a visão identificada neste estudo [Emory] é irreversível e a perda de visão desta natureza não é recuperável.”[27]  A Janssen sabia ou deveria saber desde o início do Elmiron® que o PPS é “opticamente ativo”.[28]  Apesar de saber de relatos de hemorragia retiniana e outros eventos adversos oftálmicos muito graves desde meados da década de 1990, a Janssen não teve nenhum aviso no rótulo do Elmiron® até que finalmente alterou o rótulo para incluir um aviso de "Alterações pigmentares da retina" em junho de 2020.

Em uma entrevista de 2018 concedida na conferência anual da American Academy of Ophthalmology, o Dr. Jain deu as seguintes recomendações para médicos que tratam de pacientes com Elmiron® com sintomas de maculopatia induzida por drogas:

Minha recomendação é estar ciente do medicamento. Se você vir um paciente nele, faça a imagem multimodal; envie-o para seu especialista em retina local, se necessário. E, se eles estão tomando a droga e têm as descobertas, atualmente recomendamos que nossos pacientes parem de tomar a droga.[29]

Não há tratamento conhecido para tratar a maculopatia induzida por drogas, de acordo com o Dr. Jain.[30]

É um princípio fundamental do tratamento ético com medicamentos que os médicos sejam capazes de pesar os riscos e os benefícios do medicamento. No caso do Elmiron®, como o FDA observou, o medicamento não teve nenhum ensaio clínico no processo de aprovação do FDA que mostrou um benefício estatisticamente significativo para o grupo de pacientes que receberam Elmiron® em vez do placebo. Numerosos estudos pós-marketing confirmaram o que o FDA suspeitava no início, mas permitiram que o Elmiron® fosse comercializado com base nos fragmentos de eficácia derivados da revisão do banco de dados de uso compassivo. Esse mesmo banco de dados, no entanto, revelou relatos de eventos adversos relacionados ao olho e nem Baker Norton nem Janssen alertaram sobre qualquer problema com os olhos até dois anos após a publicação do Estudo Emory. Dada a população de pacientes sob tratamento com a droga e as taxas de prevalência vistas, o número de pacientes Elmiron® com esta maculopatia retinal provavelmente chegará aos milhares.

Litígio atualmente está nos estágios iniciais, com um punhado de casos arquivados em vários locais diferentes em todo o país. Não há, ainda, um processo de Litígio Multidistrital para o litígio Elmiron® e é muito cedo para prever quando ou se um MDL será formado. Como o litígio de responsabilidade civil em massa não foi consolidado, é importante para o advogado com um potencial cliente Elmiron® certificar-se e solicitar os registros corretos, confirmar o diagnóstico correto e o uso do produto e, se necessário, associar o co-advogado desenvolvendo a responsabilidade e aspectos gerais de causalidade do caso Elmiron® por meio de descoberta robusta.

Desde o seu início, o Elmiron® tem sido um medicamento com eficácia especiosa. Numerosos pesquisadores de vários centros acadêmicos diferentes agora descobriram e confirmaram riscos muito sérios da droga, que podem incluir perda significativa de visão e até cegueira para os pacientes que tomaram a droga na esperança de que ajudasse com sua dor crônica na bexiga. Enquanto a Janssen Pharmaceuticals recebia bilhões de dólares em receitas desse medicamento, centenas de milhares de pacientes que esperavam que ajudasse foram expostos ao risco não revelado de danos aos olhos. A perda de visão desses pacientes é o resultado da falha de visão dos patrocinadores do medicamento Elmiron®.  

* Autor: Timothy M. O'Brien é acionista sênior da Levin, Papantonio, Thomas, Mitchell, Rafferty & Proctor, PA. Certificado pelo Conselho em Julgamento Civil, o Sr. O'Brien concentra-se em responsabilidade de produtos complexos e litígios ambientais e é o Advogado Levin Papantonio que lidera o projeto Elmiron®.

 

[1] Dasgupta J., et al., Interstitial Cystitis / Bladder Pain Syndrome: an Update, Maturitas 2009; 64(4): 212-17.

[2] Drogas órfãs nos Estados Unidos: exclusividade, preços e populações tratadas, Instituto IQVIA para Ciências de Dados Humanos Dezembro de 2018: p. 6

[3] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 01/27/1993 carta do Diretor Interino Paula Borstein, MD, para Edward R. Gubish, Ph.D., Vice-presidente, Assuntos Regulatórios, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., pp. 1-3.

[4] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 11/08/1991 Statistical Review and Evaluation for Elmiron (pentosan polissulfato de sódio), p. 3 -

[5] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 01/27/1993 carta do Diretor Interino Paula Botstein, MD, para Edward R. Gubish, Ph.D., Vice-presidente, Assuntos Regulatórios, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., p. 2

[6] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 2/22/1996 Revisão Médica e Estatística de uma Emenda ao Novo Pedido de Drogas para Elmiron® (Pentosan Polysulfate), p. 3 -

[7] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, carta de 10/29/1994 da Diretora Adjunta Paula Botstein, MD, para Jane H. Hsaio, Ph.D., Chief Regulatory Officer, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., p. 1

[8] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 2/22/1996 Revisão Médica e Estatística de uma Emenda ao Novo Pedido de Drogas para Elmiron® (Pentosan Polysulfate), p. 4 -

[9] Id. nas pp. 4-5.

[10] Id. na p. 32.

[11] Id. na p. 44.

[12] Id. nas pp. 44-45.

[13] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 09/26/1996 carta do Diretor em exercício, Paula Bostein, MD, para Ed Mitchell, Ph.D., Vice-presidente, Assuntos Regulatórios, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc, p. 1

[14] Sant GR, et al., A Pilot Clinical Trial of Oral Pentosan Polysulfate and Oral Hydroxyzine in Patients with Interstitial Cystitis, J Urol 2003; 170(3): 810-15.

[15] Nickel JC, et al., Pentosan Polysulfate for Treatment of Interstitial Cystitis / Bladder Pain Syndrome: Insights from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, J Urol 2015; 193(3): 857-62.

[16] Pearce WA, et al., Pigmentary Maculopathy Associated with Chronic Exposure to Pentosan Polysulfate Sodium, Oftalmologia 2018; 125: 1793-1802.

[17] Hanif AM, et al., Phenotypic Spectrum of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy: a Multi-Center Study, JAMA Ophthamol 2019; 137: 1275-82; American Academy of Ophthalmology. "Mais evidências ligando a medicação comum para a bexiga a uma doença ocular que ameaça a visão: novo estudo mostra que cerca de um quarto dos pacientes com exposição significativa à droga apresentam sinais de danos na retina." ScienceDaily, 12 de outubro de 2019, www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191012141218.htm.

[18] Wang D, et al., Pentosan-associated Maculopathy: Prevalence, Screening Guidelines, and Spectrum of Findings Based on Prospective Multimodal Analysis, Can J Ophthalmol 2020; 55(2): 116-25.

[19] Foote J, et al., Chronic Exposure to Pentosan Polysulfate Sodium is Associated with Retinal Pigmentary Changes and Vision Loss, J Urol 2019; 201 (4S, suplemento): e688.

[20] Huckfeldt RM, et al., Progressive Maculopathy after Discontinuation of Pentosan Polysulfate Sodium, Lasers de cirurgia oftálmica e retina de imagem 2019; 50(10): 656-659.

[21] Greenlee T, et al., Re: Pearce et al .: Pigmentary Maculopathy Associated with Chronic Exposure to Pentosan Polysulfate Sodium, Oftalmologia 2019; 126) 7): e51.

[22] Hanif AM, et al., Phenotypic Spectrum of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy: a Multi-Center Study, JAMA Ophthamol 2019; 137: 1275-82.

[23] Stuart, A, Maculopatia de polissulfato de pentosano: An Elusive Masquerader, Eyenet Magazine 2020 (março); 28-30, em 28.

[24] Id. em 28.

[25] Id. em 29.

[26] Patel R, et al., Incidence and Clinical Character of Interstitial Cystitis in the Community, Disfunção do assoalho pélvico int Urogynecol J 2008; 19(8): 1093-96.

[27] Ferguson, TJ, et al., Chronic use of Pentosan Polysulfate Sodium Associated with Risk of Vision-Threatening Disease, Intl Urogynecol J 2019; 30: 337-38.

[28] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 04/09/1993, memorando de Sander W. Bellman, Directory, Chemistry Brach para Patricia Stewart, Reviewing Chemist.

[30] Stuart, A, Maculopatia de polissulfato de pentosano: An Elusive Masquerader, Eyenet Magazine 2020 (março); 28-30, em 30.