An Certificação aviso de caixa, ou “aviso de caixa preta”, é um aviso aos consumidores de que um medicamento de prescrição aprovado pode ter efeitos colaterais graves e potencialmente fatais. É o mais forte aviso exigido pelos regulamentos do FDA. Um aviso de caixa preta consiste em um aviso de etiqueta proeminente, literalmente contido em um quadrado preto, com o cabeçalho em maiúscula e o texto inteiro impresso em letras em negrito.

Embora destinado a pacientes e médicos, os dados sugerem que os prestadores de serviços de saúde nem sempre lêem, ou mesmo percebem avisos de caixa preta. Além disso, os avisos de caixa preta são normalmente adicionados depois que um medicamento de prescrição estiver no mercado por um período de tempo, geralmente como resultado de estudos e observações pós-mercado, demonstrando que ele apresenta grandes riscos. Portanto, os primeiros pacientes que tomaram a nova medicação foram "cobaias" literais, e são os mais propensos a sofrer com isso.

Em casos raros, a FDA pode exigir que uma empresa farmacêutica inclua uma advertência na caixa antes que um novo medicamento chegue ao mercado. Quando isso acontece, as vendas iniciais do novo medicamento provavelmente serão muito limitadas - e o novo produto pode nem mesmo continuar a ser oferecido.

Um exemplo disto ocorreu em 2014 com a introdução de uma forma inalável de insulina conhecida como Afrezza. Um produto anterior, Exubera, foi aprovado na 2006 e comercializado pela Pfizer, mas foi retirado um ano depois, após estudos de pós-comercialização, mostrou que não era mais eficaz do que as injeções de insulina. A empresa biofarmacêutica MannKind submeteu um pedido de novo medicamento (NDA) para Afrezza em 2009, mas o produto foi inicialmente rejeitado pelo FDA.

Depois de estudos clínicos adicionais, Afrezza obteve aprovação do FDA. No entanto, uma advertência em caixa instruiu os médicos a fazer um histórico médico detalhado e realizar um exame físico completo devido aos perigos para pacientes com distúrbios respiratórios (incluindo asma, DPOC e câncer de pulmão). Porque existem inúmeras alternativas que são menos caras, menos restritivas e igualmente ou mais eficazes, as vendas de Afrezza foram limitadas.

O histórico do aviso na caixa data dos mid-1970s. O FDA exige uma advertência na embalagem da etiqueta do medicamento quando:

1. o produto é aprovado para uma população limitada
2. Estudos pós-comercialização demonstraram que eventos adversos sérios podem resultar no ponto em que os riscos superam os benefícios
3. Os eventos adversos podem ser prevenidos ou tornados menos graves ou mais infreqüentes prescrevendo o medicamento em circunstâncias muito limitadas, como evitar tomar o medicamento com álcool ou outros medicamentos ou alimentos, ou não administrá-lo a pacientes com certas condições ou comorbidades
4. Pessoas de certa idade (por exemplo, muito idosas ou muito jovens) ou gestantes seriam mais adversamente afetadas por tomar o medicamento

Por causa do “rastreamento rápido” via Processo 510 (k) (impulsionado em parte pelo bem-intencionado, mas em última análise equivocada "21st Century Cures Act"), o número de novas drogas que acabam exigindo avisos em caixas é maior do que nunca. O resultado infeliz é que mais pacientes estão sendo expostos a essas drogas perigosas do que nunca.